Thiostreptonje extrémně komplexní přírodní bakteriální produkt, který se používá jako topický přípravekveterinární antibiotikuma má také dobrou antimalarickou a protirakovinnou aktivitu. V současné době je kompletně chemicky syntetizován.
Thiostrepton, poprvé izolovaný z bakterií v roce 1955, má neobvyklou antibiotickou aktivitu: inhibuje biosyntézu proteinů vazbou na ribozomální RNA a s ní spojené proteiny. Dorothy Crowfoot Hodgkinová, britská krystalografka a nositelka Nobelovy ceny z roku 1964, objevila tuto strukturu v roce 1970.
Thiostrepton obsahuje 10 kruhů, 11 peptidových vazeb, rozsáhlou nenasycenost a 17 stereocenter. Ještě větší výzvou je skutečnost, že je velmi citlivý na kyseliny a zásady. Je to mateřská sloučenina a nejsložitější člen rodiny thiopeptidových antibiotik.
Nyní tato sloučenina podlehla syntetickým sladkým řečem profesora chemie KS Nicolaoua a jeho kolegů ze Scripps Research Institute a University of California v San Diegu [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 a 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, vedoucí vědecký pracovník na katedře chemie na Univerzitě v Exeteru ve Velké Británii, k tomu uvedl: „Toto je přelomová syntéza a pozoruhodný úspěch skupiny Nicolaou.“ doxorubicin D.
Klíč ke struktuřeTHIOSTREPTONje dehydropiperidinový kruh, který nese didehydroalaninový konec a dva makrocykly – 26členný kruh obsahující thiazolin a 27členný systém kyseliny chinalkolové. Nicolaou a kolegové vytvořili klíčový dehydropiperidinový kruh z jednoduchých výchozích látek pomocí biomimetické iso-Diels-Alderovy dimerizační reakce. Tento důležitý krok pomohl potvrdit návrh z roku 1978, že bakterie tuto reakci využívají k biosyntéze thiopeptidových antibiotik.
Nicolaou a kolegové začlenili dehydropiperidin do makrocyklu obsahujícího thiazolin. Tento makrocyklus zkombinovali se strukturou obsahující kyselinu chinalkolovou a didehydroalaninový prekurzor. Produkt poté vyčistili, čímž získali...thiostrepton.
Recenzenti dvou článků této skupiny uvedli, že syntéza „je mistrovským dílem, které zdůrazňuje nejmodernější technologie a otevírá nové obzory pro smysluplný výzkum struktury, aktivity a mechanismu účinku.“
Čas zveřejnění: 31. října 2023